Co może zafałszować wynik testu PAPP-A?

Na wynik testu PAPP-A wpływa nie tylko choroba dziecka, lecz również praca łożyska. Dla prawidłowości wyniku istotne jest prawidłowe obliczenie wieku ciążowego i pobranie próbki krwi w odpowiednim momencie – między 11. tygodniem (11+0) a końcem 13. tygodnia (13+6) ciąży. Z kolei czynniki takie jak masa ciała, palenie czy ciąża po in vitro nie fałszują wyniku, o ile zostaną zgłoszone i uwzględnione w obliczeniach. Osobną sprawą jest „zły wynik” u zdrowego dziecka. To naturalna cecha badania przesiewowego, które ma na celu wychwycić ciąże wymagające dokładniejszego sprawdzenia, a nie postawić diagnozę. 

W potocznym języku „test PAPP-A” oznacza zwykle cały test złożony: badanie USG z pomiarem przezierności karkowej (NT) + test podwójny, czyli oznaczenie we krwi dwóch białek – PAPP-A i wolnej podjednostki beta-hCG. Samo PAPP-A to jeden ze składników. Ryzyko wady oblicza program komputerowy, łącząc wszystkie te dane z wiekiem matki [1, 3]. I dopiero na podstawie obliczonego ryzyka zalecane jest dalsze postępowanie, w tym dodatkowe badania prenatalne.

Co może zafałszować wynik testu PAPP-A?

Można wyróżnić trzy sytuacje, które mylnie bywają nazywane „zafałszowaniem”. Zanim zaczniesz się martwić, warto rozróżnić trzy zupełnie różne rzeczy.

Opracowanie na podstawie źródeł [2,3,4,6].

Wiele kobiet, które szukają w internecie „co zafałszowało wynik PAPP-A„, myśli w rzeczywistości o sytuacji nr 3 – dostały wynik z niską wartością PAPP-A, podwyższonym obliczonym ryzykiem trisomii i zastanawiają się – czy moje dziecko jest zdrowe? Dowiedz się więcej na ten temat w artykule: Co oznacza wynik PAPP-A i co robić dalej?

Przyczyna błędnego wyniku: źle ustalony wiek ciąży

Stężenia PAPP-A i beta-hCG w ciąży zmieniają się z tygodnia na tydzień. Aby ocenić, czy dany wynik jest niski, czy prawidłowy, program porównuje go z wartością typową dla dokładnego wieku ciąży. Jeśli wiek ciąży jest błędny, cały wynik zostaje przeliczony na złej podstawie. Dlatego błąd datowania jest uznawany za jedną z możliwych przyczyn zafałszowania wyniku.

Wynik PAPP-A i beta-hCG nie jest podawany w „surowych” jednostkach, lecz przeliczany na MoM (ang. multiple of median). MoM 1,0 oznacza wartość przeciętną; MoM 0,5 oznacza połowę normy [3]. Więcej o normach piszemy w artykule tutaj >>

Dlatego istotne są dwie rzeczy:

• Wiek ciąży do obliczeń ustala się na podstawie USG – pomiaru długości ciemieniowo-siedzeniowej płodu (CRL), a nie wyłącznie na podstawie ostatniej miesiączki. Datę zmienia się, jeśli wiek z USG różni się od wyliczonego z miesiączki [6].
• Test złożony wykonuje się w oknie 11+0 do 13+6 tygodnia ciąży [1,3]. Poza tym oknem wiarygodność spada.

Rzeczą, jaką możesz zrobić dla wiarygodności wyniku, jest wykonanie badania przez lekarza z certyfikatem FMF, który poprawnie zmierzy CRL i wpisze właściwy wiek ciąży (lista lekarzy jest dostępna na stronie 9miesiecy.online/lekarze-z-certyfikatem-fmf/)

Czynniki, które nie fałszują wyniku – o ile są zgłoszone

Masa ciała, palenie, ciąża po in vitro i cukrzyca rzeczywiście zmieniają stężenie PAPP-A. Nie są jednak błędem: oprogramowanie do obliczania ryzyka koryguje o nie wynik (poprzez korektę MoM). Stają się źródłem zafałszowania tylko wtedy, gdy nie zostaną uwzględnione.

Poniższa tabela pokazuje, w którą stronę dany czynnik przesuwa PAPP-A – i dlaczego nie zniekształca on wyniku, jeśli laboratorium o nim wie [2].

Źródło: Wright D i wsp., Ultrasound Obstet Gynecol 2015 [2].

Jak widać, te czynniki nie są zagrożeniem dla wyniku – ważne jest jednak, aby lekarz o nich wiedział. 

Sytuacje, w których PAPP-A bywa naprawdę niemiarodajne mimo korekty

Są sytuacje, w których samo PAPP-A może być mniej miarodajny, nawet jeśli wszystkie dane wpisano poprawnie.

• Ciąża bliźniacza. W ciąży bliźniaczej stężenia obu białek są znacznie wyższe. Test złożony można wykonać, ale jego czułość jest wyraźnie niższa niż w ciąży pojedynczej [5]. PTGiP zaznacza, że ciężarną należy o tym poinformować [1].
• Zanikający bliźniak. Gdy jeden z zarodków obumarł we wczesnej ciąży, jego łożysko nadal uwalnia PAPP-A, co zawyża i zniekształca wynik. W takich sytuacjach zaleca się ocenę ryzyka z pominięciem PAPP-A, opierając się na wieku matki, NT i wolnej beta-hCG [6].
• Zbyt wczesne lub zbyt późne pobranie krwi. Poza oknem 11+0–13+6 interpretacja bywa zawodna [1,3].

Niski PAPP-A nie oznacza automatycznie choroby genetycznej dziecka

PAPP-A to białko produkowane przez łożysko. Jego niskie stężenie bywa markerem trisomii 21., ale znacznie częściej jest sygnałem, że łożysko pracuje słabiej – co wiąże się z ryzykiem:

• gorszego wzrastania płodu,
• stanu przedrzucawkowego,
• porodu przedwczesnego.

Niskie PAPP-A samo w sobie nie jest rozpoznaniem wady genetycznej – nie stanowi diagnozy. 

W badaniach niskie PAPP-A w I trymestrze wiązało się z większym ryzykiem wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu, niższej masy urodzeniowej oraz powikłań łożyskowych – niezależnie od chromosomów dziecka [7,8]. Dlatego wynik z niskim PAPP-A, nawet przy prawidłowym kariotypie, bywa dla lekarza wskazówką do uważniejszego monitorowania ciąży. To ważna, a często pomijana informacja: „zły PAPP-A” to nie tylko pytanie o zespół Downa.

Dowiedz się więcej w artykule: Jakie są przyczyny niskiego PAPP-A w ciąży? >>

Dla porządku takie odchylenia PAPP-A i beta-hCG mogą świadczyć o trisomii: [3]:

Źródło: Kagan KO i wsp., Ultrasound Obstet Gynecol 2008 [3].

Same wyniki biochemiczne nie stawiają diagnozy – służą do obliczenia prawdopodobieństwa trisomii.

„Zły wynik” PAPP-A to nie to samo co „wynik zafałszowany”

Test złożony jest testem przesiewowym, a nie diagnostycznym. Wykrywa ok. 90% ciąż z trisomią 21. przy założeniu ok. 5% wyników fałszywie dodatnich [3,4]. Oznacza to, że na każde 100 zdrowych ciąż około 5 dostanie wynik „podwyższonego ryzyka”. To wpisane w konstrukcję testu, a nie błąd.

Warto rozumieć różnicę:

• Wynik fałszywie dodatni (podwyższone ryzyko u zdrowego dziecka) jest częsty i nie oznacza, że test zadziałał źle – zadziałał tak, jak działa test przesiewowy
• Wynik zafałszowany to taki, który powstał na błędnych danych (np. złym wieku ciąży) i nie odzwierciedla prawdziwego ryzyka.

Co możesz zrobić?

• Wybierz lekarza z certyfikatem który określi wiek ciąży uwzględniając aktualny pomiaru CRL [3,6]. Listę lekarzy z certyfikatem FMF możesz znaleźć w internecie.
• Zrób badanie w w odpowiednim czasie – w oknie 11+0–13+6 tygodnia [1,3].
• Podaj informacje zgodne z prawdą: masę ciała, wzrost, informację o paleniu, sposobie zapłodnienia (in vitro), chorobach przewlekłych (cukrzyca) i liczbie płodów [2], poinformuj też o ciąży bliźniaczej lub zanikającym bliźniaku, jeśli dotyczy [5,6].
• Przy niskim PAPP-A i podwyższonym obliczonym ryzyku możesz rozważyć dodatkowe, dokładniejsze badania w kierunku nieprawidłowości genetycznych dziecka.

Co zrobić, gdy wynik budzi niepokój?

Jeśli test złożony wskazał podwyższone ryzyko, kolejny krok zależy od wysokości tego ryzyka. Rekomendacje PTGiP i PTGC (2022) wyznaczają jasne progi, które pomagają zaplanować dalsze postępowanie [1].

Źródło: Rekomendacje PTGiP i PTGC, Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2022 [1].

Dlaczego przy niepewnym wyniku PAPP-A często proponuje się NIPT

Test podwójny mierzy białka łożyskowe i na ich podstawie szacuje prawdopodobieństwo wady. NIPT (nieinwazyjny test prenatalny) analizuje bezpośrednio wolne płodowe DNA krążące we krwi matki [1].

Ma to konkretne znaczenie – czynniki, które zaburzają PAPP-A, w większości nie zniekształcają wyniku NIPT w ten sam sposób:

• palenie, cukrzyca nie wpływają na trafność analizy DNA tak, jak wpływają na stężenie białek;
• błąd w ustaleniu wieku ciąży nie przelicza wyniku NIPT na złej podstawie, bo NIPT nie opiera się na wartościach zależnych od tygodnia w taki sposób jak MoM.

Do tego NIPT ma znacznie wyższą czułość – dla trisomii 21. przekracza 99%, przy odsetku wyników fałszywie dodatnich poniżej 0,1% [9,10]. Dla porównania czułość testu podwójnego dla zespołu Downa to ok. 90% przy ok. 5% wyników fałszywie dodatnich [3,4]. W praktyce oznacza to, że prawidłowy wynik NIPT pozwala wielu kobietom uniknąć amniopunkcji, która niesie niewielkie, ale realne ryzyko powikłań.

Na tym opiera się m.in. FeliaTest — nieinwazyjny test prenatalny dostępny od ukończonego 10. tygodnia ciąży, wykonywany z próbki krwi matki. Warto go rozważyć zwłaszcza wtedy, gdy test PAPP-A lub złożony wskazał na podwyższone ryzyko, a chcesz potwierdzić lub rozwiać wątpliwości przed decyzją o badaniu inwazyjnym. Dowiedz się więcej o FeliaTest >>

O ograniczeniach NIPT

Warto wiedzieć też, czego NIPT nie rozwiązuje:

• To wciąż test przesiewowy, nie diagnostyczny. Wynik wysokiego ryzyka wymaga potwierdzenia badaniem inwazyjnym [9,10].
• NIPT ma własne ograniczenia: zanikający bliźniak, ograniczony mozaicyzm łożyska czy rzadkie stany matki mogą prowadzić do wyniku niejednoznacznego [10]. Przeciwwskazania dotyczące wykonania badania mogą różnić się w zaelżności od rodzaju testu.
• NIPT nie zastępuje USG — badanie ultrasonograficzne ocenia budowę płodu, czego badanie wolnego DNA płodu nie robi [1].

Najczęstsze błędy

• „Zły wynik PAPP-A = chore dziecko.” Nie. Podwyższone ryzyko to prawdopodobieństwo; wiele takich ciąż kończy się urodzeniem zdrowego dziecka.
• „In vitro/palenie zafałszowało mi wynik.” Tylko jeśli nie zostały zgłoszone. Zgłoszone są korygowane.
• „Niski PAPP-A to na pewno zespół Downa.” Nie – może to być sygnał dotyczący pracy łożyska, wymagający obserwacji ciąży.
• „Wiek z miesiączki wystarczy.” Do obliczeń liczy się wiek ustalony na podstawie USG [6].

Więcej informacji

Masz pytania o badania prenatalne? Nie wiesz, czy NIPT jest odpowiedni dla Ciebie i który wybrać? Zadzwoń do nas i porozmawiaj z konsultantką medyczną. Opowiedz o swojej sytuacji i doradzimy Ci rozwiązanie.

FAQ – najczęściej zadawane pytania

Czy in vitro fałszuje wynik testu PAPP-A?

Nie, jeśli zgłosisz je przed badaniem. Ciąża po in vitro wiąże się z niższym PAPP-A w I trymestrze, ale program koryguje o to wynik. [2].

Czy palenie zawyża czy zaniża PAPP-A?

Palenie obniża stężenie PAPP-A (i beta-hCG). Po zgłoszeniu jest to uwzględniane w obliczeniach [2].

Czy nadwaga wpływa na wynik?

Tak – przy większej masie ciała zmierzone PAPP-A jest niższe. Dlatego podanie prawidłowej wagi jest konieczne do poprawnej korekty [2].

Dostałam zły wynik PAPP-A a USG jest dobre – czy test się pomylił?

Niekoniecznie. Test przesiewowy z założenia daje ok. 5% wyników fałszywie dodatnich [3,4]. Prawidłowe USG to dobra wiadomość, ale nie wyklucza wady chromosomowej. Zgodnie z rekomendacjami kolejnym krokiem bywa NIPT lub diagnostyka inwazyjna [1].

Czy NIPT też może być zafałszowany?

NIPT jest odporny na wiele czynników zaburzających PAPP-A, ale ma własne ograniczenia (frakcja płodowa, zanikający bliźniak, mozaicyzm łożyska). Pozostaje testem przesiewowym – wynik wysokiego ryzyka potwierdza się badaniem inwazyjnym [9,10]. Test NIPT chociaż jest badaniem przesiewowym, należy do najdokładniejszych neinwazyjnych testów prenatalnych.

Ten artykuł ma charakter edukacyjny i nie zastępuje konsultacji lekarskiej. Interpretację wyniku zawsze omów ze swoim lekarzem lub w poradni genetycznej.

Źródła

1. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników oraz Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka dotyczące badań przesiewowych oraz diagnostycznych badań genetycznych wykonywanych w okresie prenatalnym. Ginekol Perinatol Prakt. 2022;7(1):20–33.
2. Wright D, Silva M, Papadopoulos S, Wright A, Nicolaides KH. Serum pregnancy-associated plasma protein-A in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;46(1):42–50. doi:10.1002/uog.14870.
3. Kagan KO, Wright D, Baker A, Sahota D, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31(6):618–624. doi:10.1002/uog.5331.
4. Kagan KO, Etchegaray A, Zhou Y, Wright D, Nicolaides KH. Prospective validation of first-trimester combined screening for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(1):14–18. doi:10.1002/uog.6412. PMID:19526452. (Czułość ok. 90% przy 3% wyników fałszywie dodatnich.)
5. Spencer K. Screening for trisomy 21 in twin pregnancies in the first trimester using free beta-hCG and PAPP-A, combined with fetal nuchal translucency thickness. Prenat Diagn. 2000;20(2):91–95. PMID:10694680.
6. Chaveeva P, Wright A, Syngelaki A, Konstantinidou L, Wright D, Nicolaides KH. First-trimester screening for trisomies in pregnancies with vanishing twin. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020;55(3):326–331. doi:10.1002/uog.21922. PMID:31710734.
7. Importance of low pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) levels during the first trimester as a predicting factor for adverse pregnancy outcomes: a prospective cohort study of 2636 pregnant women. PMC9731607. (Pełne dane bibliograficzne do zweryfikowania w PubMed przed publikacją.)
8. Borna S, Ashrafzadeh M, Ghaemi M, Eshraghi N, Hivechi N, Hantoushzadeh S. Correlation between PAPP-A serum levels in the first trimester of pregnancy with the occurrence of gestational diabetes, a multicenter cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2023;23:847. doi:10.1186/s12884-023-06155-7.
9. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Obstetrics; Committee on Genetics; Society for Maternal-Fetal Medicine. Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226. Obstet Gynecol. 2020;136(4):e48–e69.
10. Faieta M, et al. Performance of genome-wide NIPT in the detection of fetal chromosomal anomalies (walidacja na >70 000 ciąż). Prenat Diagn. 2024. doi:10.1002/pd.6580. (Pełna lista autorów i numer tomu do uzupełnienia z PubMed.)